Die Bergstraße verläuft nahezu genau in Nord-Süd-Richtung am Übergang der Rheinebene zum Westrand des Odenwaldes. Ausschlaggebend für die Namensgebung war die Straßenführung am Fuße der Berge, da die Ebene, in der sich Rhein, Neckar und ihre Zuflüsse aus dem Odenwald (Lauter, Modau, Weschnitz) immer wieder neue Wege gesucht hatten, zu früherer Zeit für die Anlage einer Straße zu feucht war.
Ihr Verlauf entspricht weitgehend der heutigen Bundesstraße B 3. Sie beginnt in Darmstadt (Darmstadt-Eberstadt) und teilt sich hinter dem Ortsausgang von Eberstadt in die „Alte Bergstraße” und die etwas weiter westlich verlaufende „Neue Bergstraße”.
Bei Zwingenberg vereinigen sich wieder beide Zweige. Man kann jedoch annehmen, dass die Wegeführung in der Entstehungszeit sich dicht an der geographischen Trasse des Odenwaldes entlangzog. Da der Granit des Vorderen Odenwaldes sich am Fuß der Bergeskette noch ca. 1 bis 1,5 Km in die Ebene stemmt.
In Weinheim-Lützelsachsen zweigt wiederum eine neue Bergstraße von der alten ab und verläuft westlich der alten Trasse bis zum Ortseingang Heidelberg-Handschuhsheim, wo sich beide Trassen wieder vereinigen. Der weitere Verlauf jenseits des Neckars von Heidelberg bis Wiesloch wird meist auch noch als Bergstraße bezeichnet, obwohl die landschaftliche und klimatische Besonderheit in diesem Abschnitt weniger stark ausgeprägt ist.
Die Bergstraße durchzieht drei Landkreise und zwei kreisfreie Städte: Darmstadt, Landkreis Darmstadt-Dieburg, Kreis Bergstraße, Heidelberg und den Rhein-Neckar-Kreis. Der nördliche Abschnitt zählt zu Hessen, der südliche zu Baden-Württemberg. Die Landesgrenze liegt zwischen Heppenheim und Laudenbach.
Die Bergstraße wurde bereits in römischer Zeit als Handels- und Heerstraße benutzt. Der Name ist seit dem Jahre 1165 („bergstrasen”) belegt. Der Name strata montana (als latinisierte Form von „Bergstraße”) stammt demgegenüber nicht von den Römern, sondern aus der Zeit des Humanismus. Aus früherer Zeit sind die Namen „strata publica” (795), „platea montium” (819) und „montana platea” (1002) überliefert.
